파이프라인 상세

Hepaterum® (FM101, A3AR Antagonist) – 비알콜성 지방간염 치료제
구분 내용
FM101
  • 인간 아데노신 타겟 경구용 항염증-항섬유화 치료제
  • 다국가 임상 2상 연구 진행 중
Indication
  • 비알콜성지방간염 (NASH, Non-Alcoholic Steatohepatitis)
Unmet Needs
  • 비알코올성 지방간염 환자의 10~29%는 10년 이내 간경변이 발생하며, 간경변 환자 중 4~27%는 간암으로 진행 – 치료제의 부재
  • 2030년까지 약 27%의 환자가 증가 될 것으로 전망
Mechanism of Action
  • Adenosine 3A Receptor (A3AR) Antagonism을 통한 항염증, 항섬유화 효과
  • 세포막을 통해 신호를 전달하는 세포 표면에 위치한 단백질 GPCR (G Protein-Coupled Receptor) 활성화를 통한 염증 인자 억제
  • Beta-Arrestin 억제를 통한 탈감작 방지
Efficacy
  • 간 내 구성 세포인 쿠퍼세포, 간성상 세포에서 염증/섬유화 완화
  • 동물 모델에서 간 수치, 염증, 섬유화 개선
Market
  • 현 시장 규모(2020): 38억 달러(약 4조 6천억원), 연 평균 성장률(CAGR): 45%
  • 전세계 NASH 시장 규모 전망: 2025년에는 약 321억 달러 (약 40조원) 까지 성장
Indication 비알콜성 지방간염

현대인의 간 기능 이상의 원인이 되는 지방간 중 비알콜성 지방간질환 (NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease) 은 한가지 병이라기보다 염증을 동반하지 않는 단순 지방간에서부터 만성 간염, 간경변증에 이르는 다양한 형태의 간질환을 포함합니다. 즉 단순히 지방만 끼어 있고 간세포 손상은 없는 가벼운 지방간, 간세포 손상이 심하고 지속되는 지방간염, 심지어는 복수나 황달 등을 동반하는 간경변증 (간경화)이 생기는 경우까지 병의 정도는 매우 다양할 수 있습니다. 비알코올성 지방간의 유병률은 인구집단의 특성에 따라 다양하게 보고되는데 일반인의 10~24%, 비만인의 58~74%까지 보고되고 있습니다.
특히 비알콜성지방간염 (NASH, Non-Alcoholic Steatohepatitis) 은 아직 치료제가 없는 지방간염으로, 간세포 손상을 유발하는 염증, 간경화에 원인이 되는 섬유화가 주된 원인이라고 알려져 있습니다.

Unmet Needs

비알코올성 지방간 치료에는 식이요법과 운동요법을 통한 체중 감량을 권유합니다. 약물 치료로는 당뇨병 치료제 중 일부 인슐린 저항성을 개선시키는 약제들과 항산화제 (비타민 E) 등이 단기간 치료에 사용되어 부분적으로 효과가 보고되기도 하였으나, 아직 장기간 치료 효과는 명확하지 않습니다.

특히, 시판되고 있는 지질 개선제나 간장 보호제는 보존적 치료효과만 있으므로 이들에 의존하는 것은 바람직하지 않으며, 여러 가지 다이어트 약제나 체중 감량 수술은 고도 비만의 경우 전문의와 상의 후에 제한적으로 적용되어야 합니다. 왜냐하면 이러한 치료에 따르는 부작용도 만만치 않기 때문입니다.
이렇듯 체중감량, 식사조절, 운동, 간이식 등과 같은 치료법 외에는 전 세계적으로 허가 받은 치료제가 없는 실정이고, 특히 간 섬유화가 어느정도 진행 되어있는 단계에서 치료제에 대한 수요가 증가하고 있습니다.

그렇기 때문에 미국 FDA 및 유럽 EMA 등의 보건 규제당국에서는 질병의 호전과 연관성이 높은 섬유화의 해결 정도를 기준으로 치료제 개발에 대한 가이던스를 제시하고 있습니다.

Mechanism of Action
  • A 3AR의 Antagonism을 통해 세포 내 cAMP 활성을 저해하여 항염증, 항섬유화 효과를 나타냅니다.
  • Beta-Arresin의 활성을 저해하여, 수용체 탈감작 (Desensitization) 및 내인화 (Internalization)을 방지하고, 지속적인 항염증-항섬유화의 치료효과를 보입니다.

비알콜성지방간염의 연구에 사용 되는 주요 간세포는 ① 쿠퍼세포 (염증 확인) ② 간 성상 세포 (섬유화 확인)이며, 염증과 섬유화를 유발한 두 세포에, FM101을 투여 후, 염증/섬유화 인자가 크게 감소한 것을 확인할 수 있었습니다. 비알콜성지방간염 동물실험에서 FM101 을 투여했을 때, 간수치 (ALT/AST), 염증 인자,간 섬유화 영역이 유의하게 감소한 것을 확인하였고 기타 많은 비임상 연구 결과를 기반으로 임상 1상 완료 후 현재 다국가 임상 2상 연구를 진행하고 있습니다.

Efficacy

STAM® Model 결과

  • STAM™ 모델은 인간의 비알콜성지방간염 (NASH)과 간세포암 (Hepatocellular Carcinoma, HCC) 의 질환 경과와 동일하게 재현하는 동물실험 모델입니다.
  • C57BL/6 마우스에게 Streptozocin을 투여하여 인슐린 분비 능력을 감소시키고, 4주 된 나이에 고지방 식이를 시작하며, 점차 2형 당뇨병으로 진행되는 모델로서, 지방간, NASH, 섬유화 및 HCC으로 진행 됩니다.
  • 본 모델에서 FM101을 투여 하였을때 간의 섬유화 면적이 49% 감소하는 효과가 나타났습니다.

Fast-Food Diet Model 결과

  • Fast Food Diet (FFD) 모델은 인간의 비알콜성지방간(NAFLD) 및 섬유화가 어느정도 진행 된 비알콜성지방간염 (NASH)을 재현하는 동물실험 모델입니다.
  • 오랜시간 고용량의 콜레스테롤과 포화지방, 과당으로 이루어진 식이를 통해 간세포 팽만 (hepatocellular ballooning) 및 간 내 염증과 섬유화를 유발하여 어느정도 진행 된 NASH 모델이 완성 됩니다.
  • 본 모델에서도 FM101을 투여하 였을때, 간의 섬유화 면적이 56% 감소하는 치료 효과를 증명하였습니다.