퓨쳐메디신 '아데노신A3' 타깃 NASH신약 비임상결과는?

기사입력 : 2019-05-02 10:07|수정 : 2019-05-02 11:40

바이오스펙테이터 장종원 기자, 조정민 기자

■​ 유럽간학회(EASL)서 포스터 발표 통해 항섬유화 및 항염증 효과 공개..

■​ 2020년 임상 2상 돌입 예정..

■​ 코오롱인베스트먼트·우신벤처투자·NH투자증권 참여한 70억 시리즈B 완료

퓨쳐메디신이 유럽에서 임상 1상을 진행중인 비알콜성지방간염(NASH)치료제 'FM101'의 비임상 연구결과를 처음으로 공개했다. FM101은 아데노신 A3 수용체를 타깃으로 한 새로운 치료기전의 신약후보물질로 항섬유화 및 항염증 효과를 통해 NASH치료제로 개발되고 있다.

2일 퓨쳐메디신에 따르면 NASH치료제 FM101은 지난달 열린 유럽간학회 EASL(European Association for the Study of the Liver)에서 포스터 발표를 통해 비임상연구결과가 소개됐다. 이번 연구결과는 EASL의 최우수 초록으로도 선정됐다.

퓨쳐메디신의 FM1010은 아데노신 A3 수용체를 타깃으로 한 신약후보물질이다. 아데노신 A3 수용체는 염증 및 섬유화에 관여하는 세포에서 발현율이 높은데 FM101은 선택적으로 간주요구성세포군에 작용해 뛰어난 항섬유화 및 항염증 효능을 가진다는 설명이다. 특히 지방 및 당 대사과정을 타깃으로 지방 축적을 억제하는 다수 NASH 신약후보물질과 차별화된 MoA(Mode of Action)를 가지는 것이 특징이다.

퓨쳐메디신은 이러한 작용기전을 바탕으로 사람에게 발병한 NASH와 병리적 특성이 유사한 패스트 푸드 식이(Fast food diet; FFD) 동물모델을 이용해 비임상연구를 진행했다. 마우스에게 25주간 정상 식이 또는 FFD 식이를 제공하고 마지막 6주 동안 FM101을 제공한 뒤 간 조직과 간성상세포(hepatic stellate cell), 쿠퍼 세포 등을 수집, 조직학 및 분자생물학적 분석을 진행했다.

기능 분석을 통해 기전을 확인한 결과 FM101은 아데노신 A3 수용체의 작용제(agonist)이자 길항제(antagonist)로 작용했다. FM101은 아데노신 A3 수용체를 활성화시켜 미토콘드리아 전자 이동 체인(mitochondrial electron transport chain)과 세포사멸을 조절하는 cAMP-PKA 신호체계를 억제하는 동시에 A3AR의 활성화로 인해 발생하는 β-arrestin의 이동을 방해한다. Arrestin은 G단백질 결합 수용체에서 신호 전달을 조절하는데 중요한 단백질로 G단백질과 G단백질의 결합을 차단함으로써 수용체를 탈감작시킨다. 회사 측은 FM101이 아데노신 A3 수용체에 특이적으로 작용하는 조절자로 작용해 간세포의 미토콘드리아와 NASH의 질병 진행을 조절한다고 설명했다.

간 성상세포와 쿠퍼셀을 이용한 세포실험도 진행했다. 염증과 섬유화에 주로 역할을 하는 간 성상세포와 쿠퍼셀은 일반 간세포보다 아데노신 A3 수용체를 발현이 높은 것으로 관찰됐다. 이들은 쿠퍼셀을 간에서 분리하고 FM101과 혼합된 배양액에서 배양한 뒤 LPS를 이용해 자극하고 염증성 사이토카인과 섬유화 유전자 발현 정도를 확인했다. 그 결과 LPS 자극이후 TNF-α, IL-6, CCL2, INOS2와 같은 염증성 인자들이 증가했는데 FM101을 처리한 군에서는 염증성 인자 발현이 FM101을 처리하지 않은 대조군 대비 20~50% 적게 발현하는 것을 관찰했다.

연구진은 FFD를 통해 NASH 병증을 유발한 동물모델에서 FM101의 효과를 관찰하는 동물실험을 진행했다. 25주간 FFD 식단을 섭취한 마우스에게 마지막 6주동안 메틸 세포 배양액(대조군), FM101 30mg/kg, FM101 60mg/kg를 하루 1번 경구 투약하고 몸무게와 간의 중량(liver weight) 등을 측정했다. 그 결과 몸무게에서 유의미한 차이가 나타나지 않았지만 간 중량의 경우 일반식 섭취 마우스보다 FFD 식단 섭취 마우스가 2배가량 증가했으며 이후 FM101을 투여받은 마우스들은 용량에 따라 간 무게가 대조군 대비 감소하는 것으로 관찰됐다.

혈중의 ALT 수치와 간의 콜레스테롤, 중성지방 등을 확인한 결과에서도 FFD를 섭취한 대조군 마우스와 비교해 FM101을 투여한 마우스들의 수치가 유의미하게 낮게 나타났다. 이는 FFD 식이로 인하 유발된 지방간의 병증을 FM101이 효과적으로 조절할 수 있음을 의미한다.

실험동물모델의 간을 채취하고 이를 이용해 조직염색을 진행한 결과에서 FM101은 간 조직의 지방 축적 및 섬유화를 억제했다. 또한 간에서 채취한 mRNA를 분석했을 때, 섬유화에 중요한 인자인 COL1a1과 COL4의 발현이 대조군 대비 유의미하게 감소해 정상식이 섭취군과 비슷한 것으로 나타났다.

이혁우 연구소장은 “FM101이 간에서 대식작용을 담당하는 쿠퍼셀의 미토콘드리아에 선택적으로 작용해 미토콘드리아 호흡 등을 조절함으로써 쿠퍼셀의 사멸을 유도한다”며 “이러한 작용을 통해 NASH의 염증반응과 섬유화 진행을 효과적으로 억제하는 것으로 보인다”고 설명했다. 특히 FM101 단독으로도 뛰어난 치료효과를 기대할 수 있을 뿐 아니라 대사기전 개선 약물과의 병용투여 요법으로 상승효과도 기대할 수 있는 설명이다.

정완석 대표는 "FM101의 유럽 1상을 올해 8월까지 마무리하고 결과분석을 통해 내년 임상 2상(임상지역은 현재 검토중) 돌입할 계획"이라면서 "글로벌 제약사들과의 기술이전 협상도 본격화할 계획"이라고 설명했다. 한편 퓨쳐메디신은 뉴크레오사이드(Neucleoside) 약물 발굴 플랫폼 기술을 기반으로 2015년 6월 설립된 바이오벤처로 비알콜성지방간염(NASH) 뿐아니라 당뇨병성신증을 포함한 만성신장질환, 녹내장, 항바이러스, 암 치료를 위한 합성신약 파이프라인을 보유하고 있다.

퓨쳐메디신은 최근 70억원 규모의 시리즈B 투자를 성공적으로 마무리했다. 이번 투자에는 코오롱인베스트먼트, 우신벤처투자 등 기존투자자와 함께 상장주간사인 NH투자증권 등을 포함한 기관이 퓨쳐메디신의 전환사채를 인수하는 방식으로 참여했다. 2018년 시리즈A에서는 61억원을 확보한 바 있다.

정완석 대표는 "FM101의 임상 2상 준비와 함께 연구소시설 자금 확충을 위해 시리즈B를 진행했다"면서 "연구센터를 대대적으로 강화해 후속파이프라인을 발굴하고 연구중심기업으로 성장을 본격화할 것"이라고 설명했다. 퓨쳐메디신은 국내 한 제약사와 공동연구 협약을 맺어 합성신약 기반 면역항암제 개발과제도 진행하고 있다.

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